Agregado familiar de psicopatología en pacientes con autismo. Revisión sistemática.

 

Resumen

Parece aceptado que entre los familiares directos de pacientes con TEA hay una mayor prevalencia de trastornos mentales muchos de ellos ligados a disrregulaciones en los neurotransmisores. También se ha descrito en el seno de estas famílias psicopatología derivada del rol de cuidadores principales como los síntomas de ansiedad y depresión. En el presente trabajo, se propone una revisión sitemática sobre los trastornos mentales más frecuentes entre los familiares de personas con autismo. Para ello se han consultado diferentes bases de datos: Psychology Database, PsycINFO, PubMed y Science Direct. El objetivo es poder estudiar si se cumple la hipótesis de la existencia de una prevalencia diferencial de determinados trastornos entre los familiares de personas con trastorno del espectro autista (TEA). En caso contrario, habría que aceptar que la prevalencia de trastornos mentales en familiares con TEA es equiparable a la de la población general.

Introducción

Trastorno de espectro autista (TEA)

En los trastornos mentales que se manifiestan típicamente en la infancia, hay una tendencia creciente al estudio del entorno familiar. Estos estudios han facilitado propuestas de intervención que incluyan al entorno con una mejoría de los resultados. De todas maneras, faltan estudios que permitan determinar rasgos diferenciales entre los familiares de personas con un trastorno mental.

El Manual Diagnóstico y Estadístico (DSM) y la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE) agrupan los síntomas de patología mental para establecer los criterios que permitan un diagnóstico de certeza y el establecimiento de un pronóstico (revisado por Botero- Franco, et al., 2016).

En el año 2013 se publica una nueva versión del DMS, el DMS-5 (Asociación Americana de Psiquiatría [APA], 2014) que modifica la clase diagnóstica de versiones anteriores Trastornos de inicio en la infancia, la niñez o la adolescencia para adoptar una visión menos taxonómica y más evolutiva ya que otorga prioridad a los aspectos clínicos de los diferentes trastornos independientemente de sus múltiples etiologías. Este cambio de enfoque se adapta mejor a la práctica clínica ya que elimina los sesgos diagnósticos debidos a la subclasificación y contempla la evolución de determinadas patologías hasta la edad adulta. Así, el DMS-5 reagrupa varios trastornos de la infancia en un apartado diferente, los trastornos del neurodesarrollo.

El neurodesarrollo se puede definir como un proceso definido por los cambios que experimenta el sistema nervioso desde la embriogénesis hasta el final de la vida. Estos cambios están sujetos a la interacción entre los factores genéticos determinantes de las modificaciones funcionales del sistema nervioso, con los factores epigenéticos o ambientales. Este nuevo constructo definido en el DMS-5 incluye a los trastornos del desarrollo intelectual, trastornos de la comunicación, trastornos específicos del aprendizaje, TEA, trastornos motores y trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH). Así, los trastornos del neurodesarrollo incluyen todas aquellas patologías crónicas que afectan al funcionamiento del sistema nervioso central durante su desarrollo y que comprometen las capacidades motoras, cognoscitivas, de comunicación y del comportamiento. Esta definición excluye los trastornos de orígen neuromuscular como las distrofias o la espina bífida (Acosta, 2022). De todas maneras, este nuevo constructo no está exento de inconvenientes como el agrupamiento de los pacientes según sus necesidades específicas sin tener en cuenta la etiología que muchas veces es determinante del pronóstico y de la respuesta a determinadas intervenciones. Otro incoveniente de esta nueva definición es la escasa frecuencia de individuos con una sola categoría afectada ya que la afectación de un área suele comprometer a otras lo que conduce a diagnósticos múltiples.

El TEA se encuentran incluído en el constructo trastornos del neurodesarrollo y se caracteriza por debutar en la primera infancia con síntomas heterogéneos que determinan déficits en el lenguaje, en la comunicación y en las habilidades sociales, además de alteraciones en la conducta. El DMS-5 propone la agrupación de los cinco tipos de TEA en un único grupo para conseguir una mayor coherencia diagnóstica. Además, el DMS-5 aunque apunta un inicio del TEA en la primera infancia, acepta que los primeros síntomas puedan reconocerse más tarde. Así, es posible diagnosticar de TEA a personas que manifiestan el trastorno cuando aumentan las exigencias sociales. El DMS-5 establece la gravedad del TEA en tres niveles (leve, moderado y severo) según el nivel de soporte requerido. Un aspecto criticado por vrios autores es que el DMS-5 incluye las respuestas a los estímulos sensoriales dentro de la categoría de conductas repetitivas restringidas lo que puede provocar falsos negativos en el diagnóstico de determinados pacientes (Wing et al., 2011). Análisis factoriales confirmatorios de la validez del constructo con los datos de la Entrevista de Desarrollo, Dimensional y Diagnóstica (3 Di), demuestran que el modelo del DMS-5 de dos factores, el de comunicación social y el de conducta repetitiva restringida, tiene un mejor ajuste diagnóstico en comparación con el modelo propuesto por el DMS-4 y otros modelos alternativos (Mandy, Charman and Skuse, 2012). Así, el DMS-5 define el TEA atendiendo a déficits en dos dominios principales: la interacción social y sus actos comunicativos y los comportamientos restringidos e iterativos. La definición de TEA unifica tres diagnósticos, hasta ahora separados, que son: el trastorno autístico, el trastorno de Asperger y el trastorno del neurodesarrollo generalizado- no especificado (PDD-NOS).

Numerosas series de datos demográficos demuestran que la prevalencia del TEA está en aumento en los países desarrollados. En Estados Unidos, a principios de los años 90, se estimaba una prevalencia de TEA en niños menores de 8 años de 1: 100 mientras que la actualización de estos datos indican una prevalencia de 1: 68. En la segmentación por sexos de estas series, se mantiene una mayor prevalencia de TEA entre los niños (1:42) que entre las niñas (1:189) (Carter et al., 2007). Este es un dato que puede considerarse aceptado de manera general y que ha dado lugar a numerosas teorías explicativas. Además, hay que tenerlo presenta en las interpretaciones de los estudios poblacionales.

Se han realizado numerosos trabajos que coinciden en afirmar una elevada tasa de comorbilidad en pacientes con TEA como la discapacidad intelectual observada en un 35% de los niños con TEA. También se ha apuntado un solapamiento del fenotipo del TEA con las manifestaciones clínicas de otras patologías como la esquizofrenia, el TDAH o el TOC (Matson and Golding, 2013). Estas afirmaciones permiten concluir que la clínica del TEA formaría parte de un espectro contínuo de manifestaciones con otras patologías que compartieran un mismo mecanismo etiopatogénico diana.

Entorno familiar del paciente con TEA

Entre los familiares directos de pacientes con TEA, se han descrito prevalencias mayores que la población general de determinadas psicopatologías como la esquizofrenia, trastornos de la personalidad o depresión mayor. Es probable que se compartan algunos factores etiológicos entre distintas patologías sobre todo entre aquellas que comparten algunos mecanismos de acción como la afectación de la sinaptogénesis o la regulación de determinados neurotransmisores en el sistema nervioso central.

Cabe añadir que casi el 90% del tiempo dedicado a los cuidados de pacientes crónicos se desarrolla en el seno familiar donde las mujeres son las cuidadoras principales en la mayoría de los casos. Esto supone una constante fuente de estrés para el cuidador y la família (revisado por Pinquart y Sorensen, 2003). Parece que las características clínicas de los TEAs son la causa de que casi un 60% de sus cuidadores presenten un mayor espectro de síntomas con una severidad mayor a la media de cuidadores de pacientes con otras patologías crónicas (Seguí et al., 2008).

Aunque muchos autores aceptan que el rol de cuidador es una de las causas de una mayor prevalencia de síntomas psicopatológicos, no se ha podido demostrar una relación del tipo causa- efecto ya que también podrían ser determinantes la acción de otras variables presentes en el seno familiar. Así, la sintomatología observada en los familiares de pacientes con TEA podría tratarse de una covariación entre distintas variables. De todas maneras, con la finalidad de mejorar la calidad de vida de los familiares, muchos autores proponen algún tipo de intervención psicológica ampliada a los cuidadores y convivientes de pacientes con TEA.

Se han demostrado índices de evidencia significativos referentes al beneficio para los pacientes con TEA y sus familiares de intervenciones psicológicas encaminadas al control del estrés y a una mejoría clínica de la morbilidad en salud mental. Así, la mayoría de estudios apuntan la necesidad de la inclusión de los familiares de pacientes con TEA en programas de intervención psicológica. Algunos trabajos sobre intervenciones mediante la terápia familiar sistémica han demostrado ser eficaces en el control del estrés y en l mejoría de los síntomas depresivos. De todas maneras, no hay datos suficientes que demuestren el cumplimiento de los objetivos específicos de la terapia familiar sistémica orientados a la mejoría de la comunicación intrafamiliar y de las estrategias de afrontamiento (revisado por Spain et al., 2017).

Otra aproximación terapeútica que parace candidata a mejorar la convivencia familiar es la terapia de aceptación y compromiso (ACT) centrada en el aprendizaje de la convivencia familiar sin tener en cuenta la sintomatología de los integrantes. La ACT ha ayudado a la mejoría de algunos síntomas de sobrecarga como el ánimo depresivo pero, no se han obtenido resultados concluyentes del efecto objetivo basado en la mejoría de la convivencia dentro de la familia y en el entorno social (Lozano- Segura et al., 2018). Parece que podría ser útil una mejor comprensión de la psicopatología del entorno del paciente con TEA.

Factores etiológicos del TEA

El TEA es un trastorno de base neurobiológica caracterizado por alteraciones en la sinaptogénesis y en la conectividad neuronal. Su etiología es heterogénea en la que convergen factores genéticos, ambientales, inmunológicos y endocrinos (revisado por Arberas y Ruggieri, 2019). La prevalencia del trastorno estimsdo es de 1.5- 2% con un predominio de varones (4:1).

Se han propuesto diversas hipótesis explicativas del predominio masculino entre los pacientes con TEA. Se cree que hay un infradiagnóstico de TEA entre las mujeres a causa de diferencias ligadas al sexo en su expresión clínica. Se ha demostrado que las mujeres se muestran hipo o asintomáticas frente a determinadas mutaciones implicadas en la génesis del autismo como las de los genes del grupo SHANK cuya expresión está modulada por las hormonas sexuales. También se ha apuntado el papel de una probable respuesta inmunitaria ligada al sexo como la mediada por citoquinas en la microglia (Ruggieri y Arbreras, 2016).

La mayoría de estudios apuntan que el TEA tiene una gran influencia genética modulada por diversos factores ambientales. Así, la susceptibilidad de las manifestaciones del TEA se debería a una multitud de variantes que aditivamente aumentarían el riesgo de padecer el trastorno pero, tendrían un escaso efecto de manera individual. Algo similar ocurriría con los factores epigenéticos o ambientales. Estos factores ejercerían un papel modulador de la expresión de la enfermedad mediante un agregado de efectos de baja intensidad (Acosta et al., 2016). La escasez de los efectos de cada factor aislado pueden ser determinantes de la heterogeneidad de las manifestaciones clinicas del TEA así como representar una explicación, por lo menos parcial, de la presencia de rasgos subclínicos de TEA en familiares no autistas de primer grado (Geschwind, 2011).

Los factores ambientales predisponentes de TEA suelen tener relación con mutágenos (pesticidas) o con alteraciones de los sistemas de reparación celular (anticuerpos circulantes maternos). Se han descrito más de cien genes relacionados con el TEA. La mayoría de estos genes están implicados en procesos de sinaptogénesis o en el control del equilibrio neuroquímico excitatorio/ inhibitorio. Esto, podría explicar la comorbilidad del TEA con otros síndromes genéticos como el síndrome de fragilidad del cromosoma Y o la esclerosis tuberosa. También se ha podido demostrar una mayor frecuencia de trastornos psicológicos en personas con TEA como el TDAH, trastornos del estado de ánimo, ansiedad, depresión y TOC. Esta comorbilidad descrita en los pacientes de TEA podría explicarse por la concurrencia de factores con efectos comunes.

En la genealogía de pacientes con TEA, se ha descrito una mayor prevalencia de trastornos psicológicos como la esquizofrenia, la depresión mayor y el TOC. Parece que muchos de estos trastornos comparten características genéticas y/ o moleculares con funciones diana en los mecanismos reguladores sinápticos. En este trabajo, se propone una revisión sistemática de la coocurrencia de entidades psicopatológicas entre los familiares de personas con TEA.

Método

Objetivo

El protocolo de estudio se ha ajustado a las pautas establecidas en la declaración PRISMA (Page et al., 2020).

Se establece, en primer lugar, el objetivo o pregunta de investigación del trabajo . La motivación del presente trabajo es un intento de definir el posible entorno familiar psicopatológico de los pacientes con autismo. El trabajo se llevará a término mediante la búsqueda y la descripción de probables rasgos psicopatológicos diferenciales entre los familiares de pacientes con TEA a partir de trabajos experimentales publicados.

Así, el objetivo principal será si hay una distribución diferencial de trastornos psiquiátricos entre los faniliares de pacientes con TEA.

También se intentará investigar las distintas propuestas de afrontamiento.

Hipótesis

Para el trabajo, se parte de la hipótesis:

H1: Entre los familiares de pacientes con TEA, se encontrará una distribución diferencial o bien una mayor prevalencia de trastornos psiquiátricos con referencia a la población general.

Búsqueda bibliográfica

Se han utilizado cuatro bases de datos bibliográficas para la recogida de datos:

APA Psych INFO. Es una base de datos publicada por la American Psychological Association. Contiene información revisada por pares sobre psicología y otros ámbitos relacionados.

Psychology Database. Recoge artículos de revistas revisados por pares sobre psicología clínica y social.

Medline. Base de datos producida por la U.S. National Library of Medicine que contiene referencias y acceso a textos completos de artículos.

Science Direct. Contiene artículos de revistas revisados por pares y capítulos de libros publicados por la editorial Elsevier.

Google Académico: se ha utilizado este motor de búsqueda para obtener información amplia y artículos de revisión sobre temas concretos. No se han incluído sus resultados en el estudio.

Se seleccionan artículos empíricos escritos en lengua inglesa o española y publicados en los últimos 10 años (2012- 2022). Se han seleccionado según los términos de búsqueda siguientes: autism spectrum disorders, first- degree relatives, neurobehavioral abnormalities, psychiatric disorders, mental disordes, familiar, parental, relatives.

Criterios de inclusión

Artículos empíricos publicados en los últimos 10 años que analicen la posible coagregación de los trastornos mentales en familiares de pacientes con TEA.

Artículos publicados en lengua española o inglesa.

Artículos que incluyan diagnósticos de certeza de las distintas patologías (por ejemplo, se incluirá el artículo que hable de depresión mayor y se excluirá el que haga referencia a ánimo depresivo o síntomas depresivos).

Artículos que incluyan datos experimentales relativos a los familiares de personas autistas.

Criterios de exclusión

Artículos cuyo tema central de investigación no se ajuste a los objetivos del trabajo.

Estudios de revisión, metaanálisis y Tesis doctorales.

Artículos duplicados.

Artículos que no especifiquen los objetivos de la investigación o los instrumentos de medida.

Se han seleccionado para el estudio 10 artículos experimentales (Tabla 1) mediante la combinación de las palabras clave con los operadores lógicos AND, OR y NOT. La búsqueda se ha acotado por el año de publicación y por artículos de revistas revisados por pares.

Los artículos seleccionados se han referenciado en la tabla número 2.

Resultados

Las tablas 3, 4, 5 y 6 muestran un resumen de los resultados obtenidos. Cada una de las tablas recoge los datos correspondientes a distintas partes de los trabajos. Así, la Tabla 3 recoge los datos referentes al diseño, la Tabla 4 contiene los datos referentes a la caracterización de los casos, la tabla 5 resume los resultados de los distintos trabajos y la Tabla 6 resume las conclusiomes y las propuestas.

Diseño de los trabajos

La mayoría de los estudios presentados en este trabajo (Tabla 3) son estudios analíticos, de cohorte o de casos- controles, encaminados a evaluar relaciones entre variables del tipo causa- efecto. Con estos estudios se pueden estudiar trastornos poco frecuentes y de etiología multifactorial mediante el planteamiento de hipótesis causales y de riesgo. Los estudios de cohortes parten de una población sana expuesta al riego de la población general a tener descendencia con TEA. Esto permite el cálculo de riesgos relativos y sus modificaciones al efecto de diferentes variables. En los estudios de casos y controles, se estudia, mediante el cálculo de las odds ratio la presencia de un factor discriminante de subpoblaciones o bien la presencia de una distribución diferencial de distintas variables.

En este trabajo, se ha comprobado que los tamaños muestrales y los análisis realizados se ajusten al diseño del estudio propuesto. También se ha comprobado que se haya tenido en cuenta la presencia de posibles covariables u otros factores que pudieran alterar los resultados finales.

De los 10 estudios analizados, 9 eran estudios analíticos y buscaban una relación causal entre determinadas variables familiares y el riesgo de TEA en la descendencia. El artículo número 4 (González y Piqueras, 2017) es un estudio comparativo de la presencia de conductas repetitivas en un grupo de pacientes de TEA. Las conclusiones obtenidas en este trabajo hacen referencia a la población estudiada y necesitan del apoyo de otros autores para la generalización de las conclusiones.

Se ha observado una cierta disparidad entre los pacientes diagnosticados de TEA ya que los artículos más antiguos utilizan unos criterios diagnósticos que subclasifican al TEA. De todas maneras, los criterios de inclusión en la categoría de TEA son equiparables y permiten su agrupamiento. Los objetivos de estos trabajos

así como las variables estudiadas, son equiparables y permiten la comparación de resultados.

Caracterización de los casos

La mitad de los estudios utilizan distintos instrumentos diagnósticos mientras que, los otros cinco artículos, los datos presentes en los registros de las bases de datos de salud. El uso de las bases de datos permiten el estudio de una población mayor con un seguimiento temporal de mayor alcance. El contacto con cada uno de los participantes permite una mayor precisión y homogeneidad en los diagnósticos y la evolución clínica. En 9 de los 10 trabajos, los sujetos de estudio son los familiares de primer grado de una persona con TEA mientras que, en uno de ellos se estudian los antecedentes familiares de una población afecta de TEA.

Referente a la estratificación diagnóstica del TEA, los dos trabajos más antiguos, de 2012 y de 2013, utilizan la clasificación diagnóstica del DMS-4. En el presente trabajo y siguiendo los criterios del DMS-5, se han agrupado en una sola entidad clínica. La estratificación en algunos de los trabajos estudiados se debe a la formación de grupos casos- controles (con/ sin discapacidad intelectual, conductas repetitivas y con/ sin rasgos autistas).

Sólo un trabajo recoge la patología intercurrente de los niños con TEA. En los trabajos de Xie et al. (2019) y de Wang et al. (2022), se contempla la discapacidad intelectual como una patología intercurrente del TEA y representa la variable a estudio que se utilizará para la segmentación de los pacientes con TEA. El trabajo de Martínez- González y Piqueras (2017) afirman que hay un elevado porcentaje de pacientes con TEA de los que se desconoce su evolución lo que dificulta el establecimiento de correlaciones con otras variables como el pronóstico. Estos autores también apuntan la posibilidad de la existencia de covariables como el sexo o la edad que podrían ser determinantes de la variabilidad de los rasgos psicopatológicos.

Resultados

Aunque parece que hay un acuerdo en que los agregados familiares de psicopatología y determinadas alteraciones neurológicas pueden considerarse un indicador de riesgo en la descendencia, no parece que haya un acuerdo tan unánime en los tipos de trastornos predisponentes ni en el grado de implicación de estos trastornos en el desarrollo y en la evolución del TEA. Es muy posible que en esta interacción, también intervengan covariables cuyo peso aún está por determinar. Por ejemplo, se han descrito diferencias en las manifestaciones clínicas maternas o paternas determinarían de manera diferenciada un riesgo de TEA en la descendencia (Erikson et al., 2012). Posteriormente, Steward et al., (2020) en un estudio segmentado por sexos, demuestran que el grupo de mujeres con trastornos psicopatológicos representa un riesgo mayor de TEA en la descendencia que el grupo de hombres. Estos autores también describen diferencias ligadas al sexo en los diagnósticos, excepto para la esquizofrenia, como factores de riesgo de TEA en la descendencia. La validez de los datos de estos trabajos se refuerzan con los resultados obtenidos por Yu et al., (2022) que permiten afirmar que los diagnósticos maternos son más determinantes del riego de TEA.

Otros trabajos revisados correlacionan la presencia de síntomas depresivos, de ansiedad y de estrés entre los familiares convivientes con un paciente de TEA grave (Garland et al., 2017) lo que podría hacer pensar que la propia convivencia con estos pacientes podrían agravar o poner de manifiesto determinados rasgos psicopatológicos latentes.

Otros estudios referenciados en este trabajo, abordan la perspectiva del riesgo de TEA tomando como base a los pacientes de TEA y demuestran que la mayoría de estos pacientes, un 82%, no presentan antecedentes familiares de psicopatología y que en el grupo de pacientes con TEA y antecedentes familiares, sólo se ha podido demostrar una correlación con las conductas autolesivas pero, no con otros rasgos autistas (Martínez- González y Piqueras, 2017).

Conclusiones y propuestas

La psicopatología parental se asocia a un mayor riesgo de TEA en la descendencia aunque falta una mayor concreción de los factores de riesgo para poder permitir el planteamiento de estratégias de consejo genético y de desarrollo de protocolos de respuesta a las necesidades de los pacientes autistas y de sus convivientes. Faltan estudios correlacionales entre trastornos neurológicos como la epilepsia, trastornos psiquiátricos y TEA.

No queda claro los ítems a incluir en la historia prenatal como probables factores de riesgo de TEA aunque parece que el peso de estos factores estaría determinado, por lo menos en parte, por covariables como el sexo y la edad. También se han propuesto herramientas psicométricas como el AQ-Child que han demostrado su utilidad en la medida de rasgos autistas y podrían utilizarse como screening.

En general, se apunta que faltan estudios sobre el TEA en adultos que permitan establecer la historia natural de esta patología. Parece que hay una cierta unanimidad en la propuesta de la necesidad de soporte en salud mental para los familiares convivientes con pacientes con TEA.

Discusión

Los estudios analizados en el presente trabajo, demuestran una mayor prevalencia de trastornos psiquiátricos entre los familiares de pacientes con TEA. Como entidad clínica, el TEA es un trastorno heterogéneo tanto en sus factores etiológicos como en sus manifestaciones clínicas lo que dificulta el establecimiento de criterios diagnósticos diferenciales. Este puede ser un motivo que justifique el elevado porcentaje de diagnósticos de certeza de TEA tras unos años de la detección del primer síntoma por parte de los padres (Albores- Gallo, et al., 2008). Esta mayor prevalencia de trastornos psiquiátricos entre los familiares de primer grado de TEA puede interpretarse como un factor de riesgo de TEA para la descendencia.

Aunque no hay un modelo explicativo de la génesis del TEA, el agregado de los resultados de distintos trabajos experimentales apuntan hacia una etiología genética del TEA (con una heredabilidad de un 80%) modulada por factores ambientales. La elevada heredabilidad del TEA se ha calculado en estudios familiares y de gemelos aunque no se ha podido demostrar una mutación concreta asociada al TEA. Se han identificado más de un centenar de genes implicados en la etiología del TEA lo que demuestra una diversidad causal de este trastorno así como la existencia de una probable cadena causal de eventos. Las alteraciones cromosómicas implicadas en la etiología del TEA alteran proteínas involucradas en los patrones del neurodesarrollo, de la plasticidad cerebral y de los sistemas activadores/ inhibidores. Este tipo de disfunciones son compartidas por otros trastornos como la esquizofrenia, el trastorno bipolar o la depresión mayor (Degenhardt, et al., 2012). Estos argumentos deben interpretarse en términos probabilísticos ya que no ha podido asociarse de manera unívoca una o varias alteraciones genéticas con la presencia de síntomas concretos. Esto hace interpretar los modelos patogénicos del TEA como un agregado de distintos modelos de riesgo en los que se hace necesario delimitar los distintos factores de riesgo genético para poder determinar su peso en la etiología del TEA (de la Torre, et al., 2016).

Los estudios revisados son estudios poblacionales y de casos- controles, un tipo de estudios útiles para el establecimiento de la prevalencia de patologías y para la detección de posibles factores de riesgo pero, no son útiles para la asociación de un ítem concreto como agente causal de una determinada patología. Para poder establecer una relación causal, sería necesario un estudio de casos y controles en los que la población de casos presentaran el ítem a estudio mientras que los controles serían aquellos individuos que no presentaran el ítem a estudio.

Estudios longitudinales de psicopatología infantil han permitido la detección de estados subclínicos y su evolución hasta llegar al diagnóstico. En el caso del TEA, existe una gran variabilidad en la expresión de su desarrollo sin que se pueda establecer, de manera unívoca, una historia natural de este trastorno. Los trabajos epidemiológicos estudiados permiten establecer una relación estadística entre las variables a estudio y el riesgo de TEA en la descendencia pero, no resultan útiles para el establecimiento de una relación causa efecto. Además, en la mayoría de los casos se puede pensar que existe un sesgo poblacional debido a la heterogeneidad de la presentación del TEA. Esto se debe al reclutamiento de casos mediante el uso de registros gubernamentales de salud que no siguen unos protocolos unificados de diagnóstico (Ruzzano et al., 2015).

Los estudios de casos y controles revisados en este trabajo tampoco permiten el establecimiento de una relación causal ya que las variables a estudio son productos finales de distintos procesos patogénicos mal definidos y se encuentran en proporciones distintas (o no) tanto entre los casos como entre los controles. De todas maneras, estos trabajos, debido a su rigurosa elaboración, ofrecen unos datos que han permitido establecer distintos mecanismos potenciales en la génesis del TEA además de abrir nuevas líneas de investigación sobre este trastorno.

Cabe añadir la descripción de síntomas depresivos y de ansiedad en los familiares y cuidadores de personas con TEA así como el agravamiento de síntomas propios de diversas psicopatologías. Esto permite concluir que debería ofrecerse una intervención terapéutica a los familiares de pacientes con TEA en el momento del diagnóstico.

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Identificación

Science Direct (n=412)

APA PsycINFO (n=175)

Psychology Database (n=272)

Medline (n=177)

Tabla 1: Resumen del proceso de selección de los artículos.

1	Erikson, M.A.; Westerland, J.; Amderlid, B.M.; Gilbert, Ch. And Fernell, E. (2012) First-degree relatives of young children with autism spectrum disorders: Some gender aspects. Research in Developmental Disabilities 33(2012): 164- 168.
2	Herrema, R.; Garland, D.; Osborne, M.; Freeston, M.; Honey, E. and Rodgers, J. (2017) Mental Wellbeing of Family Members of Autistic Adults. J Autism Dev Disord 47: 3589- 3599.
3	Jokiranta, E.; Brown, A.S.; Heinimaa, H.; Cheslak- Postava, K.; Suominen, A. and Sourander, A. (2012) Parental Psychiatric Disorders and Autism Spectrum Disorders.Psychiatry Research 207 (2013): 203- 211.
4	Martínez- González, A.E. Y Piqueras, J.A. (2017) Conductas repetitivas en personas con trastorno del espectro autista: relación con los antecedentes familiares y el tratamiento farmacológico. Revista Nacional e Internacional de Educación Inclusiva 10 (1): 199- 210.
5	Meng, J.; Huo, Ch.; Tao, H.; Li, Z. And Shen, L. (2022) Relationship of autistic traits between parents and children with and without autism spectrum disorder. Research in Autism Spectrum Disorders 91: 101914. doi: 10.1016/j.rasd.2022./1019 14.
6	Steward, G.R.; Corbett, A.; Ballard, C.; Creese, B.; Aarsland, D.; Hampshire, A.; Charlton, R.A. And Happé, F. (2020) The Mental and Physical Health of Older Adults with a Genetic Predisposition for Autism. Autism Res 3: 641- 654.
7	Wang, H.E.; Cheng, Ch.; Bai, M.; Hsu, J.W.; Huang, K.L.; Su, T.P.; Tsai, S.j.; Li, Ch.T.; Chen, T.J.; Leventhal, B.L. and Chen, M.M. (2022) Familial coaggregation of major psychiatric disorders in first- degree relatives of individuals with autism spectrum disorders: a nation- wide population- based study Psychological Medicine 52: 1437- 1447. doi: 10.1017/S003329/720003207.
8	Wieckoski, B.M.; Mukhtar, Y.; Lee, J.; Xing, G. and Walker, Ch. K. (2017) Higher autism in children of woman with psychiatric diagnoses. Research in Autism Spectrum Disorders 33: 10-20.
9	Xie, S.; Karlson, M.; Dalman, Ch.; Widman, L.; Rai, D.; Gardner, R.M.; Magnuson, C.; Shendel, D.E.; Newschaffer, C.J.and Lee, B.K. (2019) Family History of Mental and Neurological Disorders and Risk of Autism JAMA Network Open 2 (3): e 190154 doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.01.54.
10	Yu, T.; Chang, K.Ch.and Kuo, P.L. (2022) Paternsal and maternal psychiatric disorders associated with offspring autism spectrum disorders: A case- control study. Journal of Psychiatric Research 151: 469- 475.

Tabla 2 : citas de la bibliografía estudiada.

Trabajo (año de publicación)	Objetivo	Participantes (n, edad)	Ámbito de reclutamiento	Tipo de diseño	Variables
1 (2012)	Análisis de la distribución de determinados factores de riesgo y de trastornos del neurodesarrollo y psiquiátricos en familiares de primer grado de niños con TEA.	208 niños con TEA (176 niños y 32 niñas). Edad preescolar (20- 54 meses). Padres y hermanos. 119.183 controles.	Registros gubernamentales. Centros de habilitación (casos graves). Centro especializado en autismo de Estocolmo.	Estudio poblacional de casos- controles.	TEA Datos sociodemográficos (lugar de nacimiento, edad, sexo, fármacos durante el embarazo). Trastornos del neurodesarrollo. Trastornos psiquiátricos.
2 (2017)	Estudio del estado de bienestar en los familiares y cuidadores de adultos con autismo.	Familiares convivientes de 109 personas autistas adultas (edad media= 53 años).	Base de datos Adult Autism Spectrum Cohort de la Universidad de Newcastle.	Estudio observacional transversal. Entrevista on line a un grupo seleccionado.	Familiares de adultos con TEA. Predictores de salud mental.
3 (2013)	Estudio de la asociación entre trastornos psiquiátricos parentales y TEA. Determinación de los trastornos psiquiátricos asociados con mayor frecuencia a TEA.	4.713 niños con TEA. 18.849 controles. Padres.	Registros gubernamentales.	Estudio de casos- controles anidado en un estudio poblacional de cohorte (niños nacidos en Finlandia entre 1987 y 2007 (n= 1.149.271).	Niños con TEA niños control padres madres datos demográficos diagnósticos psiquiátricos.
4 (2017)	Analizar la relación entre los diferentes tipos de conductas repetitivas de las personas con TEA con la presencia de antecedentes psiquiátricos familiares y de tratamiento farmacológico.	233 personas con TEA de entre 3 y 63 años de edad. El 77.70% del sexo masculino.	Muestreo causal o incidental en 18 centros de educación especial y en residencias para personas con discapacidad.	Ensayo clínico. Estudio comparativo. MANOVA.	Personas con TEA. Datos clínicos. Medicación actual. Antecedentes familiares.
5 (2022)	Investigar la presencia de rasgos autistas entre los padres de niños con TEA.	Padres de edad entre 23 y 48 años con al menos un hijo de entre 4 y 10 años. Padres de niños con TEA (n= 119). 108 padres con rasgos autistas.	Un hospital universitario de China.	Estudio de casos- controles.	Padres madres Niños con TEA Niños son TEA Puntuación en rasgos autistas.
6 (2020)	Estudio de trastornos psiquiátricos entre los familiares con TEA.	11.666 mayores de 50 años sin familiares con TEA. 735 con familiares con TEA.	Estudio longitudinal PROTECT (www.protectstudy.org-uk) que estudia los cambios cognitivos y de la salud en relación con la edad. Recluta una población mayor de 50 años.	Estudio transversal de casos- controles.	Trastornos psiquiátricos. Datos sociodemográficos. Familiares de primer grado con TEA. Familiares de primer grado sin TEA.
7 (2022)	Estudio del TEA con discapacidad intelectual como marcador de un mayor riesgo familiar de trastornos psiquiátricos mayores.	26.667 niños con TEA. 67.998 familiares de primer grado de niños con TEA. 271.000 controles.	Registros de bases de datos nacionales.	Estudio de casos- controles.	Familiares de niños con TEA. Familiares de niños con TEA + discapacidad intelectual. Familiares de niños sanos. Trastornos psiquiátricos (TDAH, TEA, trastorno bipolar, depresión mayor y esquizofrenia).
8 (2017)	Determinación del peso de la historia médica psiquiátrica materna se asocia con el riesgo de autismo en la descendencia.	8.951.763 madres. Niños con TEA= 42.423. edad= 2-4 años.	Registros de bases de datos gubernamentales de California.	Estudio de cohorte de madres gestantes de niños nacidos vivos entre 1991 y 2008.	Madres de niños con TEA. Madres de niños sin TEA. Trastornos psiquiátricos maternos (depresión, ansiedad, esquizofrenia). Datos maternos sociodemográficos.
9 (2019)	Estudio de la historia familiar de trastornos mentales entre familiares de hasta cuarto grado de parentesco y el riesgo de TEA con o sin discapacidad intelectual (ID).	567.436 niños nacidos vivos entre 1984 y 2009. edad 0- 17 años. 51.3% niños y 48.7% niñas. Prevalencia de TEA sin ID= 1.5%. Prevalencia de TEA con ID= 0.4%	Registros gubernamentales de Estocolmo.	Estudio poblacional longitudinal de cohortes.	Niños con TEA sin ID. Niños con TEA + ID Familiares. Trastornos mentales. Trastornos neurológicos.
10 (2022)	Asociación de trastornos psiquiátricos paternos o maternos con el riesgo de TEA en la descendencia.	Casos 8.933 Controles 89.330 niños 86% niñas 14% nacidos entre 2004 y 2008. Seguimiento hasta 2015.	Registros gubernamentales.	Estudio poblacional de casos- controles anidado dentro de un estudio de cohorte.	Datos sociodemográficos (edad, sexo). Trastornos psiquiátricos.

Tabla 3: diseño de los trabajos.

Trabajo	Instrumentos diagnósticos utilizados	Estratificación familiares	Estratificación TEA	Patología concurrente TEA
1	Historia clínica Entrevistas (al inicio del estudio y 2 años después),	Padre, madre, hermanos.	trastorno autista, autismo atípico, síndrome de Asperger, fenotipo amplio autista y rasgos autistas.	Epilepsia (8.6%). Alteraciones genéticas y trastornos orgánicos (18%). Déficit cognitivo (48%).
2	Entrevista online Intolerance of Uncertainity Scale (IUS-12). Intolerance of Uncertainity Scale- Parent (IUS-P). Penn State Worry Questionaire (PSWQ). Depression, Anxiety and Stress Scale (DASS-21). Quality of Life Measure.	Familiares convivientes.	No	No
3	Registros poblacionales y de diagnóstico de Finlandia.	Padre, madre.	Autismo infantil, síndrome de Asperger y trastornos generalizados del desarrollo.	No
4	Cuestionario socio-demográfico, de antecedentes psiquiátricos y tratamiento farmacológico actual. Repetitive Behavior Scale- Revised (RBS-R).	Antecedentes familiares.	Conductas repetitivas. Conductas autolesivas. Medicación para el TEA.	No
5	The Autism Spectrum Quotient. The Autism Spectrum Quotient- Children's Version.	Padres. Hijos.	Con rasgos autistas. Con TEA.	No.
6	Autorreportes de historia psiquiátrica.	Familiares de primer grado con diagnóstico de autismo. Familiares de primer grado sin diagnóstico de autismo.	No.	No.
7	Registros de bases de datos de salud.	Familiares de primer grado.	TEA sin discapacidad intelectual. TEA con discapacidad intelectual.	Discapacidad intelectual.
8	Historia médica de psiquiatría.	Madres.	No.	No.
9	Historia familiar de trastornos mentales y neurológicos.	Familiares de hasta cuarto grado.	TEA sin discapacidad intelectual. TEA con discapacidad intelectual.	Discapacidad intelectual.
10	Historia clínica. Entrevistas de seguimiento (3).	Padre, madre.	No	No

Tabla 4: Caracterización de los casos.

Trabajo	Parentesco	Variable	Patología en familiares de TEA
1	Madre Padre Niño con TEA Padres: 2 perfiles de trastornos: madres	Edad Medicación psicoactiva en el embarazo Otros trastornos psiquiátricos Edad Otros trastornos psiquiátricos Familiar con TEA Familiar con TEA subclínico (fenotipo ampliado) Otros trastornos del neurodesarrollo predominio de depresión/ bipolar y en padres predominan los trastornos de neurodesarrollo.	No significativo Mayor en TEA (antidepresivos) Significativamente mayor. Grupo de mayor edad. Significativo en mayores de 40 años. Mayor riesgo. Mayor riesgo Mayor riesgo. Diferencias por género significativas. Referentes al tipo de manifestaciones clínicas.
2	Familiares convivientes	TEA con trastornos mentales intercurrentes y/o sin posibilidades de ser autónomos.	60% depresión 70% ansiedad 50% estrés Los familiares de TEA tienen peores puntuaciones en los predictores de bienestar emocional.
3	Padre + madre Padre Madre	Psicopatología de los padres. Consumo de sustancias de abuso	Asociación con el trastorno del espectro esquizofrénico, afectivo, de ansiedad y de personalidad. No aumenta el riesgo si está afectado un solo progenitor o los dos. No aumenta el riesgo de TEA. Puede aumentar el riesgo de TEA . Grado de significación débil y sólo para el PDD-NOS.
4	Antecedentes familiares de trastorno mental	Elevado porcentaje de TEA (82%) no tiene antecedentes familiares. Medicación del paciente	Los que tienen antecedentes familiares presentan más conductas autolesivas. No hay relación entre antecedentes familiares y la presencia de movimientos repetitivos. No hay efecto de interacción entre pacientes medicados y no medicados con la presencia de movimientos repetitivos.
5	Padres de niños con y sin TEA	Puntuaciones AQ (medida de rasgos autistas).	Los niños con TEA tienen mayores puntuaciones en AQ-Child que los niños sin TEA. Las puntuaciones AQ son similares entre los padres de niños con TEA y sin TEA. La correlación entre rasgos autistas de los padres es significativa para el grupo de hijos sin TEA pero, no para el grupo de niños con TEA.
6	Familiares de primer grado con y sin TEA	Datos poblacionales Diagnósticos de psiquiatría	Familiares con TEA es más frecuente que estén divorciados y en paro. No diferencias con la edad o nivel de estudios. Mayor en el grupo de familiares de TEA excepto la esquizofrenia que no muestra diferencias entre los dos grupos. Diferencias según el sexo (mujeres: depresión, ansiedad generalizada y ataques de pánico. Entre los hombres es más frecuente los diagnósticos de ansiedad social y TOC). En el grupo de mujeres hay un total de más diagnósticos.
7	Familiares de primer grado de TEA Familiares de primer grado de TEA + discapacidad intelectual	Trastornos psiquiátricos	Tienen mayor riesgo de TEA, TDAH, esquizofrenia, trastorno bipolar y depresión mayor. Tienen mayor riesgo relativo de esquizofrenia y TEA que los que son familiares de primer grado de sólo TEA.
8	Madres	Historia clínica de psiquiatría.	Depresión es más prevalente entre mujeres más jóvenes mientras que entre las de mayor edad es más prevalente la ansiedad y la esquizofrenia.
9	Antecedentes familiares.	Trastornos mentales o neurológicos.	Mayor riesgo de TEA en la descendencia. Si historia familiar de múltiples trastornos, los índices de riesgo de TEA aumentan y también aumenta el riesgo de TEA con déficit intelectual. La historia de trastornos neurológicos familiares aumenta el riesgo de TEA sin déficits intelectuales.
10	Padre + Madre Madre	Trastornos del espectro esquizofrénico. La esquizofrenia, los trastornos psicóticos y los trastornos de ansiedad	Mayor prevalencia. se asocian con un riesgo más elevado de TEA en la descendencia. El diagnóstico materno es más determinante del riesgo de TEA.

Tabla 5: resumen de los resultados.

Trabajo	Conclusiones	Propuestas
1	Los familiares de primer grado difieren de manera significativa en las manifestaciones clínicas atendiendo al sexo. Los síntomas psiquiátricos pueden reflejar un fenotipo femenino de TEA así como poner de manifiesto la dificultad en el diagnóstico de TEA en mujeres. Los genes implicados en el TEA no son específicos de este trastorno sinó que forman parte de un amplio espectro de trastornos.	Necesidad de estudiar la implicación entre los distintos trastornos del desarrollo y psiquiátricos.
2	Los miembros de la família de un adulto con TEA y déficits cognitivo presentan un riesgo mayor de trastornos mentales que la población general. Los adultos autistas con déficits cognitivos necesitan de unidades especializadas de soporte.	Clarificar las distintas necesidades de los adultos autistas y el de sus convivientes.
3	La psicopatología parental se asocia con un mayor riesgo de TEA en la descendencia. Los trastornos del espectro esquizofrénico parental son los que presentan una asociación más fuerte con el TEA en la descendencia. Estos síndromes indican una susceptibilidad genética para la presentación de TEA en la descencencia.	Realizar nuevas investigaciones para ver si los factores de riesgo que se agregan en los familiares de niños con TEA deben explorarse en estos pacientes. Mejorar el conocimiento de los factores de riesgo de TEA para unas mejores estrategias de consejo genético.
4	Hay un elevado porcentaje de pacientes con TEA de los que se desconoce su evolución. En el TEA, las conductas repetitivas no mejoran con la medicación. No hay evidencia de la eficacio de los psicofármacos para el tratamiento de los comportamientos estereotipados y las autolesiones.	Los centros educativos deben tener una comunicación fluidsa en relación a los ajustes de medicación y a los tratamientos psicosociales para poder disminuir las conductas repetitivas y desadaptativas como las autolesiones. Ensayos clínicos incorporando marcadores biológicos, selección de los participantes en grupos homogéneos y selección de los tratamientos con más evidencia de su eficacia.
5	AQ-Child es una medida con alta sensibilidad y especificidad para la cuantificación de rasgos autistas en niños de entre 4 y 10 años de edad. AQ-Child es útil para el screening de autismo en la población. Las puntuaciones de AQ no es discriminante de los padres con y sin hijos con TEA. Los rasgos autistas no sólo están determinados genéticamente. Hay que tener en cuenta los factores ambientales. Hay una relación entre la presencia de rasgos autistas en padres de los niños sin TEA.	Debería tenerse en cuenta algunas variables demogr´sficas como el sexo que podrían ser determinantes de las diferencias en el efecto de los rasgos autistas de los progenitores en los grupos de hijos con y sin TEA.
6	El mayor número de trastornos psiquiátricos entre los familiares de TEA puede ser por una gran contribución genética en el TEA y por el estrés del cuidador.	Necesidad de un soporte en salud mental para los familiares de TEA. Estudios sobre TEA de mayor edad.
7	La tendencia a la coagregación familiar de trastornos psiquiátricos de pacientes con TEA indican que puede haber una relación etiológica entre el TEA y otros trastornos psiquiátricos.	Estudios genéticos y poblacionales para poder determinar el peso de los distintos factores de riesgo en las manifestaciones clínicas de TEA, déficit intelectual y trastornos psiquiátricos mayores.
8	Las mujeres con una historia clínica con diagnósticos de trastornos psiquiátricos tienen el doble de riesgo de tener un hijo con TEA.	Necesidad de incluir en la historia prenatal los posibles trastornos psiquiátricos maternos, así como un examen neurológico más detallado de los niños nacidos de madres de mayor riesgo para la detección precoz de un posible TEA.
9	La historia familiar de trastornos mentales y neurológicos se asocian a un mayor riesgo de autismo. El componente familiar es distinto y diferenciado según haya o no una discapacidad intelectual concurrente con el TEA.	Ampliar el conocimiento sobre los factores genéticos del TEA y sobre las asociaciones de distintas patologías.
10	El TEA sería el producto de una combinación de susceptibilidad genética con factores ambientales. La esquizofrenia, los trastornos psicóticos y los trastornos de ansiedad de los padres aumentaría el riesgo de TEA en la descendencia. Hay un impacto mayor en los trastornos maternos que en los paternos. El TEA comparte variantes genéticas con otros trastornos psiuiátricos.	Investigar el peso de los diferentes factores genéticos y ambientales en la etiología del TEA.

Tabla 6: resumen de las conclusiones y de las propuestas finales.